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謝維:精準(zhǔn)醫(yī)療2030,機(jī)遇與挑戰(zhàn)
2021-09-15

科學(xué)突破和技術(shù)進(jìn)步,特別是人類基因組計(jì)劃完成所引發(fā)的系列組學(xué)的思想與方法論的變革,提高了人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí),改變了疾病診斷和治療方法,從而為每個(gè)患者提供更精確、更有預(yù)測(cè)性、更預(yù)防性和更個(gè)性化的醫(yī)療服務(wù)。大數(shù)據(jù)革命為應(yīng)用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)算法,挖掘如此龐大的與人類健康、疾病相關(guān)的數(shù)據(jù)集提供了機(jī)會(huì)。由此推動(dòng)的個(gè)性化醫(yī)療有望徹底改變醫(yī)療保健體系與人們的生活方式,能在正確的時(shí)間、用合適的手段為明確的患者提供對(duì)癥的治療,從而提高生活質(zhì)量、降低社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。COVID-19疫情爆發(fā),更助推了生物技術(shù)、大數(shù)據(jù)等新興技術(shù)的整合,進(jìn)展令人鼓舞!未來十年,以精準(zhǔn)醫(yī)療(PM)為核心的各項(xiàng)新技術(shù)、新思想的高度集成,將使人類醫(yī)療保健領(lǐng)域的生態(tài)產(chǎn)生根本性的變革!科學(xué)、技術(shù)、產(chǎn)業(yè)與醫(yī)療都面臨巨大的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

 

生物技術(shù)與大數(shù)據(jù)助力疫情防控

COVID-19疫情爆發(fā)后,基因組學(xué)和分子技術(shù)成為確定病原體、開發(fā)診斷和治療方法以及創(chuàng)建候選疫苗的關(guān)鍵。快速分析得到的病例報(bào)告,迅速暴露出COVID-19可引起患者的巨大健康差異,突顯獲得對(duì)影響健康的社會(huì)決定因素(SDOH)有更詳細(xì)了解的重要性。大型機(jī)構(gòu)基于醫(yī)療保健數(shù)據(jù)迅速構(gòu)建了龐大的數(shù)據(jù)庫,用于快速調(diào)查風(fēng)險(xiǎn)因素和結(jié)果,證明了整合醫(yī)療保健數(shù)據(jù)的強(qiáng)大功能。在這場(chǎng)波及全球的疫情中,從現(xiàn)有研究隊(duì)列中收集數(shù)據(jù)可以進(jìn)行快速基因組分析,確定與疾病易感性和患者預(yù)后相關(guān)的基因位點(diǎn)。應(yīng)對(duì)COVID-19疫情的許多工作都是基于PM的基本要素。COVID-19疫情,已經(jīng)突顯了PM需要走得更遠(yuǎn)、更快。

 

精準(zhǔn)醫(yī)療“用數(shù)據(jù)說話”

精準(zhǔn)醫(yī)療,即根據(jù)每個(gè)病人的個(gè)體特征對(duì)醫(yī)療方法進(jìn)行調(diào)整,以將個(gè)體劃分為不同的亞群,這些亞群因其對(duì)特定疾病的易感性或?qū)μ囟ㄖ委煹姆磻?yīng)而不同。特定的預(yù)防或治療干預(yù)可以集中在那些有效人群,避免無效病人承受經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不必要的治療損傷。

2003年人類基因組測(cè)序完成以來,臨床醫(yī)生一直期望以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)醫(yī)療保健領(lǐng)域的變革。分子和表型研究的新發(fā)現(xiàn)將帶來更精確的診斷,更合理的治療和更有效的疾病預(yù)防,或?qū)⒋呱诨蛐蛄谢蚍肿拥?、更精?zhǔn)的“人類疾病新分類法”。在醫(yī)療保健體系中,用于患者分類的個(gè)體特征信息數(shù)據(jù)有以下幾種類型:

1)傳統(tǒng)的臨床表型與家族病史。這類信息是在臨床環(huán)境中為每個(gè)病人例行記錄的。

2)患者特異的固有特征(遺傳組成)。此類數(shù)據(jù)可以通過下一代測(cè)序(NGS)技術(shù)等獲得。NGS方法經(jīng)歷了快速的技術(shù)發(fā)展,已使基因組測(cè)序低于1000美元,可以常規(guī)地納入醫(yī)療保健,成為健康數(shù)據(jù)的重要來源。

3)可變的組學(xué)特征(動(dòng)態(tài)變化)。此類數(shù)據(jù)可以通過高通量方法收集,如多組學(xué)技術(shù)。由于成本高、組織特異性和隨時(shí)間變化的變異性,獲得此類大量組學(xué)數(shù)據(jù)有待技術(shù)進(jìn)一步提高。

4)環(huán)境和生活方式影響因素。環(huán)境和生活方式數(shù)據(jù)通常通過問卷收集,但難以客觀準(zhǔn)確。例如飲食作為環(huán)境暴露,在許多臨床實(shí)踐和許多研究中經(jīng)常被忽略。未來,通過的新技術(shù)和區(qū)塊鏈設(shè)計(jì),采集與飲食相關(guān)的數(shù)據(jù),把精準(zhǔn)營養(yǎng)作為一種“藥物”,將為治療和預(yù)防疾病提供強(qiáng)大的新手段。越來越多、更詳細(xì)、更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)將由可穿戴設(shè)備來獲得。由于患者絕大部分時(shí)間是在醫(yī)療保健系統(tǒng)之外度過的,可穿戴設(shè)備和患者提供的信息可完善電子健康檔案(EHRs),提升遠(yuǎn)程醫(yī)療能力,這在COVID-19疫情期間首次得到了大規(guī)模驗(yàn)證。

 

大數(shù)據(jù)與人工智能是提升精準(zhǔn)醫(yī)療的必要手段

大數(shù)據(jù)和人工智能(AI)可以解決此前難以解決的問題,例如搜索優(yōu)化、語言翻譯、圖像解釋和自動(dòng)執(zhí)行。許多積累的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集都可以滿足大數(shù)據(jù)的“5V”標(biāo)準(zhǔn):數(shù)據(jù)量大(Voluminous)、高速(Velocity)、多樣(Varieties)、顯著可變性(Variability)和內(nèi)涵價(jià)值(Value)。

從全人類的角度看,人群數(shù)據(jù)應(yīng)來源于各種不同地域、種族,方可服務(wù)于人類生物醫(yī)學(xué)事業(yè)。然而,在已發(fā)表的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中,只有不到3%的參與者為非洲裔、西班牙裔或拉丁美洲裔,而86%的臨床試驗(yàn)參與者是白人。缺乏多樣性的研究使可能適用于所有人的生物學(xué)研究成果不具有普適性。

目前,臨床基因組分析通常用于評(píng)估某些癌癥或疑似罕見遺傳病,許多常用的檢測(cè)只評(píng)估少數(shù)基因位點(diǎn)。而許多常見疾病,如糖尿病或高血壓,可能與數(shù)千個(gè)位點(diǎn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),這些研究通常是通過龐大的基因研究收集數(shù)十萬參與者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)的;許多遺傳疾病的嚴(yán)重程度、外顯率和表現(xiàn)度都受到不同遺傳變異、生活習(xí)慣(如吸煙)和環(huán)境(如肝炎病毒的合并感染)互作的影響,在不同的年齡具有不同的表現(xiàn)。

隨著數(shù)據(jù)深度的提升,未來十年,通過“種族”將大量的社會(huì)、文化、政治、地理和生物因素融合在一起,并可以保證系統(tǒng)性的種族特征。在研究和臨床護(hù)理中,常規(guī)收集SDOH數(shù)據(jù),再結(jié)合對(duì)環(huán)境影響、習(xí)慣和遺傳的更精確檢測(cè),可以提供更合理的、基于病因的調(diào)整,并產(chǎn)生更好的風(fēng)險(xiǎn)分層和治療方法。

AI在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到了大型通用結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)集的限制。未來,生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集將越來越適合分析。臨床數(shù)據(jù)(包括圖像、記錄和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)),分子技術(shù)(其中以基因組學(xué)為主)以及可提供高分辨率數(shù)據(jù)流的設(shè)備和可穿戴設(shè)備的可用性的增長(zhǎng),將大大擴(kuò)展先前同等規(guī)模下無法獲得的表型數(shù)據(jù)和環(huán)境數(shù)據(jù)的可用性。

 

靶向治療是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)涵

PM通過多種診斷測(cè)試,對(duì)患者進(jìn)行分層,以獲得更有效或更安全的治療。如吉非替尼針對(duì)攜帶激活表皮生長(zhǎng)因子受體突變的非小細(xì)胞肺癌患者,而非那些可能出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的人。成本效益研究顯示,精準(zhǔn)診斷的醫(yī)學(xué)價(jià)值源于其實(shí)現(xiàn)更精確診斷的能力,以及基于精確診斷的差異化靶向治療的選擇。

在藥物治療的方面,PM通常與預(yù)測(cè)工具的使用有關(guān),如通過生物標(biāo)記物來選擇治療方案、調(diào)整劑量或監(jiān)測(cè)反應(yīng)。在過去十年里,將PM原則應(yīng)用于臨床的努力面臨過挑戰(zhàn),但最終為臨床轉(zhuǎn)化確立了規(guī)范。檢測(cè)藥物基因變異,比如在乳腺癌治療激素受體測(cè)試的基礎(chǔ)上,曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌的治療,自1998年獲批以來,一直是當(dāng)代靶向藥物開發(fā)的范例。

在隨后的幾年里,藥物-診斷聯(lián)合開發(fā)的途徑得到了很好的應(yīng)用,靶向藥物與配套的診斷試劑一同獲得批準(zhǔn),這為臨床藥物開發(fā)的持續(xù)創(chuàng)新鋪平了道路。在2010年代早期,對(duì)于某些肺癌(ALK陽性和EGFR突變陽性腫瘤)、乳腺癌和卵巢癌(BRCA突變陽性腫瘤)患者的治療,在臨床試驗(yàn)中顯示出顯著的腫瘤反應(yīng)或延緩疾病進(jìn)展。隨著生物標(biāo)志物檢測(cè)的發(fā)展,臨床試驗(yàn)和復(fù)雜而創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)也將隨著診治效率的需求而涌現(xiàn)。PM的原則已經(jīng)對(duì)藥物開發(fā)過程、監(jiān)管框架和臨床患者的診斷工作產(chǎn)生了切實(shí)的影響,因此PM的前景已經(jīng)在許多方面得到了展現(xiàn)。

 

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

未來十年,在PM領(lǐng)域很可能會(huì)誕生許多新的治療方法和工具。PM在充分發(fā)揮其潛力方面還面臨著許多挑戰(zhàn),也為疾病診治水平的提升創(chuàng)造了新機(jī)遇。

在藥物方面,新型治療方法的種類已經(jīng)擴(kuò)大。微生物組、基因編輯和細(xì)胞療法正吸引眾多的研究,數(shù)據(jù)正在繼續(xù)積累。從近期來看,用合成的寡核苷酸靶向RNA可能產(chǎn)生許多針對(duì)疾病潛在分子病理的新藥。治療脊髓性肌肉萎縮的Nusinersen和治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺變性淀粉樣變的Patisiran等產(chǎn)品已證明,寡核苷酸藥物可以通過改變核苷酸的組成,使產(chǎn)品能夠?yàn)閱蝹€(gè)病人設(shè)計(jì)——真正的個(gè)性化藥物。

對(duì)于典型的小分子和生物制劑來說,差距仍然存在?;蚪M研究已經(jīng)能夠發(fā)現(xiàn)各種癌癥的分子驅(qū)動(dòng)因素,并為評(píng)估藥物在由分子特征確定的患者亞群中的作用創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。在腫瘤之外,通過使用新的生物標(biāo)記物來預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)的豐富度仍然不常見。大規(guī)?;蚪M研究將有可能發(fā)現(xiàn)疾病易感的新標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)具有新作用機(jī)制的藥物開發(fā)的靶點(diǎn)。

關(guān)于生物標(biāo)記物,藥物開發(fā)項(xiàng)目已經(jīng)超越了單一分析物來預(yù)測(cè)治療結(jié)果。一個(gè)特定基因內(nèi)的許多突變可能成為研發(fā)的目標(biāo)。美國食品及藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了對(duì)各種生殖系DNA特征的直接面向消費(fèi)者的測(cè)試,包括藥物遺傳相互作用。目前正在以提高PM實(shí)踐的一致性(在治療建議、測(cè)試驗(yàn)證和實(shí)施以及解釋方面)進(jìn)行努力。

關(guān)于證據(jù)生成和分析,如暴露-反應(yīng)分析、群體藥代動(dòng)力學(xué)和基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)建模,以補(bǔ)充傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)范式,已經(jīng)成為為特殊人群優(yōu)化劑量的常規(guī)方法。與健康數(shù)據(jù)相關(guān)的基因組序列數(shù)據(jù)資源已呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng),這為表征治療效益和安全性的可變性提供了新的機(jī)會(huì)。增強(qiáng)的數(shù)據(jù)分析(如機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能)可以告知如何管理單個(gè)患者,并成為臨床決策支持工具的基礎(chǔ),幫助處方人員就地進(jìn)行治療和劑量選擇。

倫理、法律和政策問題。PM中實(shí)施基因組檢測(cè)會(huì)帶來法律和倫理后果。引入共同的道德和法律上有效的政策框架、管理日益?zhèn)€性化的醫(yī)療保健和從疾病治療到預(yù)防的轉(zhuǎn)變的未來,從而實(shí)現(xiàn)真正的多學(xué)科融合的方法,實(shí)現(xiàn)PM的潛力。

 

結(jié)語

支撐PM的技術(shù)正在變革醫(yī)療保健生態(tài),為罕見疾病開發(fā)了革命性的分子治療方法。隨著COVID-19的流行,科學(xué)結(jié)論已成為應(yīng)對(duì)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)威脅的最佳答案;精準(zhǔn)選擇較小規(guī)模的臨床試驗(yàn)可產(chǎn)生更大的效果,縮短上市前的時(shí)間,提升上市的可能性。監(jiān)管當(dāng)局應(yīng)繼續(xù)專注于確保醫(yī)療產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性,同時(shí)平衡創(chuàng)新的效益和風(fēng)險(xiǎn)。

在接下來的十年中,生物醫(yī)學(xué)方法、計(jì)算算法和高分辨率數(shù)據(jù)的可用性將大大增加。實(shí)施需要國際合作的大膽計(jì)劃,以吸引不同群體的參與者和科學(xué)家,深入分析人群,獲得豐富的臨床和研究數(shù)據(jù),并通過真正的學(xué)習(xí)型醫(yī)療保健系統(tǒng)將這種知識(shí)應(yīng)用于臨床實(shí)踐中,將幫助我們實(shí)現(xiàn)使PM面向所有人的愿景。

 


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